药物性肝损伤（DILI）是指人体暴露于常规剂量或高剂量的处方药、OTC、草药和膳食补充剂等药物后，由于药物本身或其代谢产物，人体对其产生过敏或代谢特异质反应而导致的肝脏损伤，因此上市后药物仍需要持续进行肝脏安全性监测，以获得真实世界中DILI和可疑药物间的关联。药物警戒是指发现、评价、理解和预防药物不良反应或其他任何可能与药物有关问题的科学与活动，是药品全生命周期质量管理的重要内容，是确保公众用药安全的重要手段。
近日，在2023年第七届药物性肝损伤国际论坛暨第八届药物性肝损伤全国学术会议上，尊龙凯时药物警戒高级总监徐菊萍女士应邀发表了题为“从药物警戒视角看上市后药物肝脏安全性监测”的主题报告，深入探讨了肝脏安全与药品撤市，上市后药物性肝损案例分享数据质量与上市后安全性监测等话题。
一、肝脏安全与药品撤市
肝脏安全是导致药品撤市的主要原因之一（图1），在诸多药品撤市原因中占比最高，高达26.2%，应重视药物性肝损伤危害[1]。中国曾于2015年因发现肝脏风险撤市了口服酮康唑。DILI的发生，欧美以急性肝衰为主，中国以急性肝炎占比更多[2-3]。
图1.1960～1999年间药品撤市数据
二、上市后药物性肝损案例
严重的DILI并不常见，临床试验期间，因方案的严格设计和患者入排标准的筛选，从而在临床实验中发生率低。因此，DILI监测和风险管理需要全生命周期的数据积累，上市前和上市后的持续监测是一个动态过程。
以下案例展示了从药物警戒角度开展的药物安全性监测和评价。
患者情况
女，85岁。有房颤和轻微卒中病史。用药史包括华法林和降压药物（阿替洛尔50 mg，苄氟噻嗪 12.5 mg和依那普利10 mg）。数天前患者被猫咬伤，出现伤口感染，转至感染科；接受2剂哌拉西林/他唑巴坦治疗；随后口服阿莫西林-克拉维酸500 mg，每日3次，连续10天；阿莫西林克拉维酸治疗结束后约2～3周，感染痊愈，但出现瘙痒。1周后因瘙痒、黄疸和粪便变色咨询了全科医生（GP），无腹痛或其他症状。血液检查发现总胆红素（8×ULN）、ALP（2.7×ULN）和ALT（2×ULN）水平较高；怀疑恶性肿瘤，收治入院。
实验室检查
发现多项异常值，TBL高达11×ULN（表3）。
表1. 实验室检查
鉴别诊断
排除了恶性肿瘤或其他肝胆疾病（表2）。
表2. 鉴别诊断
治疗结果
患者恢复出院。肝损治疗药物不详。但在住院期间继续服用抗高血压药物，出院后再次使用华法林。
图2.ALP和总胆红素时程
分析
基于实验室检查值，计算R值=0.4，判断为胆汁淤积型肝损。Roussel Uclaf因果关系评价法（RUCAM）计算RUCAM分值为8，系统判定“很可能是药物性肝损”。
评述和小结
患者最终痊愈，因快速缓解，并考虑到肝活检及尤其是老年患者的潜在风险，未进行肝活检。因未出现黄疸及其他合理的解释，通过鉴别诊断排除恶性肿瘤或累及胆管结石，因此强烈怀疑由阿莫西林克拉维酸引起肝损。
基于LiverTox网站（一个提供药物、膳食补充剂和草药导致肝损伤相关信息的互动网站，2012年由美国国家糖尿病、消化和肾病研究所肝病研究院与美国国立医学图书馆合作创立）关于阿莫西林克拉维酸的描述，阿莫西林克拉维酸治疗约2周后出现胆汁淤积是该药物的典型表现，被认为是DILI最常见的原因之一。
根据LiverTox网站上发布的分类系统及发布病例数量，将药物分为5类，在发布的＞100个DILI病例中，阿莫西林-克拉维酸属于A类，可被认为是临床明显肝损伤的明确原因。
综上，该病例被评估为继发于阿莫西林克拉维酸治疗的DILI。在阿莫西林与克拉维酸之间，基于LiverTox提及的1例阿莫西林再激发案例显示，表明阿莫西林与肝损伤复发无关。
FDA上市后数据显示，克拉维酸/肝细胞损伤和胆汁淤积，相对于所有类型药物报告比例比（PRR）=15（图3）；克拉维酸/胆汁淤积，相对于同类型药物 PRR =4（图4）。克拉维酸引起的肝损，更倾向是β内酰胺药物的共同特征。
图3.克拉维酸/肝细胞损伤和胆汁淤积（尊龙凯时eSafety系统）
图4.克拉维酸/胆汁淤积（尊龙凯时eSafety系统）
从药物警戒警戒角度，收集安全性信息是上市后药品安全性监测中的基础工作。没有数据，无法评价。因此，在评估怀疑药物的肝损伤表型和因果关系需要获得关键信息，包括：开始使用怀疑药物后，事件发生时间；停用怀疑药物后，事件痊愈时间；肝损伤表型和严重程度；排除肝损伤的其他原因（如诊断试验和伴随药物或草药产品）；肝损伤DILI的可疑因素；再激发（Rechallenge）；怀疑药物与DILI的既往关联史。
当前，自发报告是安全性监测中的重要一环。对于药监机构而言，上报可疑药物的不良事件（AE）至药监数据库，需要高质量数据元素：包括对医生或患者而言，使用标准报告表上报；对企业而言，需确保符合ICH E2B安全性报告规范，使用MedDRA术语编码，每个不良事件报告需符合AE最低标准（1个或多个AE，至少1个怀疑药物，1个可识别的患者，1个可识别的报告者），以及需要全面的临床病例描述和充分的诊断信息。数据局限性包括：严重漏报；信息不足；长期潜伏至DILI出现；非药物相关背景、肝病或尊龙凯时状况混淆，以及可能由肝毒性的伴随药物导致等。药监机构的数据库通过累积数据，每年可收到上百万份报告，从而可开展信号检测，发现可疑的DILI，对药品提出警示信息。在制药工业界，药企承担药品安全的主体责任。企业应收集不同来源的安全性数据，对肝损伤报告审查、个例报告评审和病例系列报告整体评估步，包括使用使用SMQ进行整体查询和分析。
此外，其他上市后监测方法包括：流行病学研究之病例对照研究（评估DILI与特定药物的关联）、流行病学研究之观察队列研究（特定药物的研究设计）、尊龙凯时机构组织网络（医保数据和电子病历）、DILI 登记（患者统一收集数据至有组织的系统）。
四、小结
报告可疑的药物肝损事件至关重要。自发报告是药品全生命周期DILI风险评估的重要来源。上市后药品尽快发现肝脏安全性问题，发现问题及时采取措施。药企应及时开展信号检测，排除混淆因素（年龄、恶性肿瘤和肝脏疾病、排除其他药物）。运用药物警戒，进行安全性信息收集、处理、分析和评价是确保患者安全的有利手段。
参考文献
1. Evaluation Of The Characteristics Of Safety Withdrawal Of Prescription Drugs From Worldwide Pharmaceutical Markets-1960 To 1999.
2. http://www.phirda.com/artilce_4872.html警钟长鸣！药物性肝损伤引发药物退市潮
3. 欧美撤市药物的调查对我国药物监管的启示.2013年中国药学会药事管理专业委员会年会论文集.
